Voici un long document très instructif que vous
pouvez voir sur : http://www.cnrs.fr/cw/fr/pres/compress/MedOr2000.htm au sujet du chercheur Michel Lazdunski
La direction générale du
CNRS a attribué la Médaille d'Or du CNRS pour l'année 2000 à Michel Lazdunski,
professeur à la Faculté de médecine de l'Université de Nice - Sophia Antipolis,
directeur de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
du CNRS. Spécialiste mondial des canaux ioniques, Michel Lazdunski est
l'auteur, avec son équipe, de travaux internationalement reconnus tant sur le
plan fondamental que sur celui de leurs applications pharmacologiques et
pathologiques, qui vont de la compréhension des mécanismes des
antihypertenseurs, des antidiabétiques ou des anesthésiques gazeux aux
mécanismes de perception de la douleur en passant par les arythmies cardiaques,
les crises convulsives ou l'ischémie cérébrale.
Les travaux de Michel Lazdunski
Le début de la carrière de Michel Lazdunski, pour lequel la
médaille d'argent du CNRS lui a été attribuée, a porté sur l'analyse des
propriétés de structure spatiale des protéines, des interactions
protéines-protéines et des mécanismes de catalyse enzymatique. Depuis environ
25 ans, il consacre l'essentiel de sa recherche aux canaux ioniques. Leur
première fonction est d'être les microgénérateurs d'électricité biologique qui
permettent aux cellules du système nerveux de communiquer entre elles et avec
leurs organes cibles, aux cellules musculaires et vasculaires de déclencher
leur contraction, aux cellules cardiaques de déclencher la contraction
rythmique, aux cellules du système endocrine de déclencher la sécrétion
d'hormones. Ces canaux ioniques sont des macromolécules protéiques situées dans
les membranes cellulaires et permettent le transit sélectif de sodium, de
potassium ou de calcium de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule ou
vice-versa. Si on les trouve dans les cellules des
systèmes excitables (systèmes nerveux, cardio-vasculaire, hormonaux), on les
trouve aussi dans des cellules qui ne génèrent pas de bioélectricité (rein,
poumon, système immunitaire …). Ils jouent là un rôle d'une autre nature telle
la régulation du niveau de sodium dans la sang via les cellules rénales ou la
sécrétion de chlorure et par voie de conséquence de fluide aqueux par les
cellules pulmonaires.
L'équipe dirigée par Michel Lazdunski a joué un rôle de
pionnier dans l'exploration de la nature moléculaire et du fonctionnement de
ces canaux ioniques en combinant des approches expérimentales de biochimie, de
biologie moléculaire et cellulaire, d'électrophysiologie et de pharmacologie.
Elle a d'abord développé un arsenal de toxines extraites de venin de scorpions,
d'anémones de mer, de serpents, d'abeilles, d'araignées, d'algues
planctoniques, de plantes dont beaucoup sont aujourd'hui utilisées mondialement
comme outils d'exploration des systèmes nerveux, cardio-vasculaire et musculaire.
Ces toxines ont servi d'hameçons pour identifier, purifier, analyser la
fonction des canaux ioniques qui leur servent de cible. Elles fournissent par
ailleurs des modèles d'étude de maladies musculaires, d'arythmies cardiaques,
de crises épileptiques, d'insomnie. Certaines d'entre elles peuvent, par
exemple, à très faibles concentrations, stimuler l'apprentissage et la mémoire.
Appliquées chez l'insecte, d'autres ont des propriétés d'insecticides.
Toute une série de médicaments ont aussi pour cible les
canaux ioniques. L'équipe de Michel Lazdunski a joué un rôle essentiel dans
l'analyse du mode d'action des bloqueurs des canaux calcium, grande classe
thérapeutique contre l'hypertension. Elle a aussi démontré que les
sulfonylurées antidiabétiques utilisées par des millions de patients, mais dont
le mécanisme d'action était inconnu, avaient en fait pour cible une classe
particulière de canaux perméables au potassium dans les cellules pancréatiques
qui sécrètent l'insuline. De multiples autres types de canaux perméables au
potassium sont présents dans le système nerveux. Ce sont eux qui donnent à
chaque type de neurones sa personnalité électrique. Michel Lazdunski et son
groupe ont identifié récemment une classe nouvelle de canaux potassium qui jouent un rôle central dans le
contrôle du potentiel de repos des cellules nerveuses du cerveau et de la
moelle épinière. Ils sont présents dans les neurones associés au
processus de mémorisation comme dans ceux liés aux activités motrices. En
démontrant que cette classe de canaux est la cible des anesthésiques généraux
volatils, Michel Lazdunski et son équipe ont éclairé un mystère vieux de 150
ans, date de l'introduction de l'éther et du chloroforme. En stimulant
l'activité de cette nouvelle classe de canaux ioniques, les anesthésiques
volatils hyperpolarisent les cellules nerveuses et freinent la communication
entre les neurones par la voie des neurotransmetteurs. Cette découverte permet d'envisager la création de nouveaux agents
anesthésiques plus sûrs et plus efficaces. Cette nouvelle classe de
canaux ioniques est aussi la cible de molécules neuroprotectrices puissantes
avec des applications potentielles contre l'ischémie
rétinienne provoquée en particulier par le glaucome, contre l'ischémie de la
moelle épinière qui conduit à la paraplégie, contre l'ischémie cérébrale qui
conduit à une mort neuronale rapide, particulièrement dans les structures qui
contrôlent la mémoire à court terme.
Les canaux perméables au potassium sont également essentiels
pour le fonctionnement cardiaque et ont été très étudiés par Michel Lazdunski
et ses collègues à l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire du
CNRS. L'équipe a tout particulièrement identifié la structure et le
fonctionnement d'un nouveau canal essentiel pour le maintien du rythme
cardiaque normal et dont la mutation conduit au syndrome de QT long et à des arythmies en situation de tachycardie conduisant à des
syncopes et à la mort subite. Ce même canal est exprimé dans l'oreille interne
de sorte que l'ablation d'un des gènes codant pour ce canal ou la survenue de
certaines mutations peuvent à la fois conduire à une pathologie cardiaque et à
une surdité. Ce type de recherche débouche sur deux types
d'applications thérapeutiques potentielles : la recherche difficile de nouveaux
types d'anti-arythmiques agissants sur une cible désormais bien identifiée ;
l'identification des effets d'arythmies produites de façon secondaire par une
variété de médicaments utilisés dans d'autres pathologies.
Les canaux ioniques sont également essentiels
pour la perception sensorielle qu'il s'agisse du goût, des perceptions
mécaniques (toucher), des générations de chaud ou de froid ou de la perception
de la douleur. L'équipe
de Michel Lazdunski a réalisé l'identification moléculaire des canaux ioniques
qui convertissent une stimulation mécanique en signal électrique. Elle a également identifié une classe de canaux très
exprimés dans les nocicepteurs, cellules sensorielles spécialisées dans la
perception de la douleur, dont l'activité est déclenchée par une acidose
extracellulaire qui se produit dans les situations d'inflammation, dans les
hématomes, lors d'une ischémie cardiaque ou lors de crampes musculaires et dans
certaines tumeurs. Ce nouveau type de canal, qui répond à une
stimulation acide, permet la génération d'un signal électrique qui part des
terminaisons sensorielles pour aller vers la moelle épinière puis les régions
du cerveau qui intègrent la sensation de douleur.
Les canaux ioniques présents dans les tissus non
excitables ont aussi fait l'objet de recherches par Michel Lazdunski et son
équipe qui ont isolé des gènes associés à un canal
ionique rénal qui laisse passer le sodium et participe largement à la
régulation de la concentration de sodium dans le sang laquelle est elle même
importante dans une pathologie très répandue, l'hypertension. Son
équipe a également beaucoup contribué à l'analyse d'un canal transportant l'ion
chlorure qui est muté chez les patients atteints de mucoviscidose. Elle a en
particulier découvert la première molécule capable d'activer ce canal ionique
pulmonaire dont l'activité est diminuée ou pratiquement abolie par la maladie,
ouvrant ainsi une voie possible de recherche thérapeutique vers la découverte
de substances à activité médicamenteuse.
En résumé, au cours de ces 25 dernières années, l'équipe de
Michel Lazdunski a non seulement décodé les propriétés moléculaires de
structure et de fonctionnement des canaux ioniques, mais a également réussi, en
utilisant un arsenal pharmacologique très divers et sophistiqué, à apporter un
éclairage nouveau sur le rôle de ces canaux ioniques et d'autres systèmes de
transport d'ions dans une variété de pathologies telles l'hypertension, les
anomalies de rythme cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie cérébrale
et de la moelle épinière, l'épilepsie, les pathologies musculaires, le diabète,
la mucoviscidose, les atteintes rétiniennes dues au glaucome, etc…
L'ensemble de ces travaux font de Michel Lazdunki et de son équipe les
spécialistes mondiaux des canaux ioniques et de leur pharmacologie.
Contact chercheur :
Michel Lazdunski, directeur de l'IPMC
Tél : 04 93 95 77 03
Mél : lazdunski@ipmc.cnrs.fr
Minéabel
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2005 - Dernière modification : 31/12/2005